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阿茲海默症早期診斷新進展！陸科學家發現新生物標誌物

大陸復旦大學研究團隊發現對阿茲海默症（Alzheimer’s disease，AD）的診斷和預測具有重要價值的新型生物標誌物YWHAG，它在識別生物學定義和臨床診斷定義的準確度分別高達96.9％和85.7％。該研究近日線上發表於《自然-人類行為》（Nature Human Behaviour）上。

阿茲海默症臨床特徵主要是認知障礙、精神行為異常和社會生活功能減退，由於發病機制未明，一直以來被認為是「研發黑洞」。拜阿茲海默症生物標記物研究的進展之賜，美國阿茲海默症協會和美國國家衰老研究所上個月更新了《阿茲海默症診斷和分期的修訂標準（2024年）》，新標準認為不能僅憑臨床表現診斷阿茲海默症，要通過生物標記物來確診。

通過生物標記物來診斷阿茲海默症是指基於腦組織的病理特徵來診斷該疾病，即β-澱粉樣蛋白病理和tau病理的存在，這些病理變化可以通過活檢、PET（正電子發射斷層掃描）成像或腦脊液（CSF）生物標誌物檢測來評估，是目前公認的診斷標準。

復旦大學團隊在6361個蛋白質中篩選出對阿茲海默症生物學診斷最重要的4個生物標誌物：YWHAG、SMOC1、TMOD2和PIGR蛋白，以及對阿茲海默症臨床診斷最重要的5個生物標誌物：ACHE、YWHAG、PCSK1、MMP10和IRF1蛋白。其中以YWHAG在識別生物學定義的阿茲海默症和臨床診斷的阿茲海默症癡呆時表現最佳，準確度分別達96.9％和85.7％。

YWHAG是一種14-3-3蛋白家族成員，也稱為14-3-3 gamma。YWHAG蛋白可參與調節細胞週期、信號傳導和代謝等多種細胞過程。YWHAG在阿茲海默症患者的腦脊液中表現出顯著的表達變化，其異常表達與神經退行性變和病理變化相關，通過檢測YWHAG的變化，可以反映出阿茲海默症病理過程中的神經元損傷和細胞信號通路改變，有助於早期檢測和診斷阿茲海默症。

研究團隊認為，此次研究成果不僅為阿茲海默症的早期診斷和疾病預測提供了全新的生物標誌物，更在臨床應用和未來研究方面展現了廣闊的前景。該發現不僅突破了傳統阿茲海默症診斷標誌物的局限性，還顯著提高了診斷的準確度。此外，這些新發現的生物標誌物不僅限於腦脊液研究，還可能在血液檢測中展現出同樣的診斷潛力。據悉，相關的血液YWHAG研究已經在進行中，相關成果已申請專利。研究團隊表示，這預示著更加便捷、非侵入性的阿茲海默症診斷方法或許將在不久的將來成為現實。

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根據研究指出，美國50歲以上的女性有30～41％、男性有22～38％蛋白質的攝取低於建議量；在國內也有類似研究，行政院主計處調查就發現，國人整體的蛋白質攝取量雖無不足，但50歲以上的熟齡民眾，卻有1／5的人蛋白質攝取不足，甚至31～50歲的年輕中壯族群也有1／10的比例。

到底蛋白質攝取不足會對銀髮族造成哪些危害？簡單來說，蛋白質是構成細胞的重要成分，主導人體的肌肉、骨骼、大腦組織等的建構，以及免疫、代謝系統的運作，如果攝取不足，就可能出現失智、骨質疏鬆、肌少症等情況。

臨床上曾發現，年過8旬的銀髮族，在牙齒不好、全口假牙、咀嚼能力下降的情

況下，因為咬不動肉類，因此三餐習慣以燕麥、蔬菜湯、粥品等簡單的流質食物來果腹，卻在長期營養不均的情形下，不僅出現嚴重的骨質疏鬆，體重越來越少，同時還併發肌少症、貧血等健康問題，自然有違成功老化的目標。

（圖片來源：Dreamstime/典匠影像）

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一位大學生利用假期參加離島社團活動，返回學校宿舍後開始出現頭痛、咳嗽、高燒、肌肉酸痛等症狀。起初以為是感冒，但症狀治療五天後未退燒，且皮膚開始出現紅疹，隨著時間進展由身體擴散到四肢。經醫院對學生進行檢查，發現學生頸部淋巴結腫大，且下背部皮膚出現黑色疤痕，根據症狀很快研判是被恙蟲咬傷，幸好發現得早及時進行治療已無大礙。恙蟲病（tsutsugamushi disease），又稱為叢林性斑疹傷寒（scrub typhus）。2000年前唐朝顏師古「匡謬正俗」有云：「恙，噬人蟲也，善食人心。古者草居，多移此害，故相問勞，曰無恙。」可見中國古代即已知道恙蟲病，且已知道居住在雜草叢生的地方容易罹患此病。故見面時常問候對方：「別來無恙？」其實是詢問對方這段時間是否曾感染了恙蟲病？夏季是蚊蟲活躍的季節，恙蟲病疫情也隨之攀升，金門地區截至六月底為止，已確診7例恙蟲病患，他們大都是有野外草叢活動的紀錄。金門縣衛生局呼籲，若從事郊外活動，易接觸到蚊蟲孳生的草叢環境，將大幅增加感染恙蟲病的風險，提醒民眾應做好個人防護措施，避免被病媒叮咬而感染疾病。金門縣恙蟲病高感染期為每年5月至10月，目前在暑假期間，學生放假在家，也會幫忙農務，或清理家庭四周環境，不小心就可能會被病媒叮咬，以這七起確診病例，衛生局經調查確認感染地點後，除商請所轄鄉鎮公所協助村落周邊除草及清理環境外，並至感染地點社區針對民眾做衛教宣導，提升民眾對恙蟲病防治的認知，共同來預防恙蟲病發生，以達到「預防勝於治療」之目標。恙蟲病潛伏期通常為9-12天，約有50％-80％患者可在被恙蟲叮咬處發現無痛性潰瘍性焦痂；局部淋巴腺發炎腫大，發燒至39℃以上，發燒4-5天起軀幹先出現紅色斑丘疹，繼而擴至四肢及臉，第9-10病日消退；頭痛、大量出汗、結膜充血，如未適當治療，嚴重時會有血壓下降、意識不清、肺炎、心肌炎、敗血性休克等現象，死亡率可有1％-60％之差異。恙蟲病是由立克次體引起傳染病，多藉由恙蠓的幼蟲叮咬而感染，幼蟲的主要宿主是鼠類，因此消滅鼠類有助於防止恙蟲病的傳播，防鼠工作首重環境衛生，不要讓鼠類進入或取食，滅鼠的同時一定要以殺蟲劑等消滅老鼠身上蚤類和蠓類，避免這些寄生物離開鼠體後又找上人體當宿主。由於解嚴後金馬大舉撤軍，很多的廢棄營區野草長得粗壯，因此必須提醒鄉親，儘量避免進入雜草叢生的秘道小徑，因其平時人煙稀少，常常是老鼠的出沒之地，而老鼠正是恙蟲的主要宿主。尤其現正值恙蟲病高感染時期，無論登山或其他戶外活動，應避免進入草叢及樹林，並注意不將皮膚暴露。民眾前往郊外活動時，應做好個人防護措施，包括穿著淺色長袖衣褲、長筒襪、長靴及手套等保護性衣物，將褲管紮入襪內；於衣物及皮膚裸露部位，依照標籤指示說明使用政府機關核可含敵避（DEET）或派卡瑞丁（Picaridin）成分的防蚊藥劑。此外，離開草叢後請儘快沐浴及換洗全部衣物，避免恙蟎附著叮咬，如有疑似症狀，應儘速就醫並告知醫師相關活動史，或有無出入草叢等暴露史，以便及時診斷和治療。恙蟲病若被忽視，當作一般感冒來治療，它的致死率不低，所以若是有多日高燒不退現象，就要有警覺心是否被恙蟲咬了，炎炎夏日祝福鄉親都能「別來無恙」。

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根據研究指出，美國50歲以上的女性有30～41％、男性有22～38％蛋白質的攝取低於建議量；在國內也有類似研究，行政院主計處調查就發現，國人整體的蛋白質攝取量雖無不足，但50歲以上的熟齡民眾，卻有1／5的人蛋白質攝取不足，甚至31～50歲的年輕中壯族群也有1／10的比例。

到底蛋白質攝取不足會對銀髮族造成哪些危害？簡單來說，蛋白質是構成細胞的重要成分，主導人體的肌肉、骨骼、大腦組織等的建構，以及免疫、代謝系統的運作，如果攝取不足，就可能出現失智、骨質疏鬆、肌少症等情況。

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況下，因為咬不動肉類，因此三餐習慣以燕麥、蔬菜湯、粥品等簡單的流質食物來果腹，卻在長期營養不均的情形下，不僅出現嚴重的骨質疏鬆，體重越來越少，同時還併發肌少症、貧血等健康問題，自然有違成功老化的目標。

（圖片來源：Dreamstime/典匠影像）

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7 月 11 日，衛采製藥（Eisai）與百健公司（Biogen，Nasdaq：BIIB）宣布，香港衛生署已批准人源化抗可溶性聚集型 β-類澱粉蛋白（Aβ）單克隆抗體「LEQEMBI（香港品牌名「樂意保」，通用名：lecanemab）用於治療阿茲海默症（AD）。次（12）日，兩公司再度宣布 LEQEMBI 也在以色列獲准。批准主要根據全球大型第三期 Clarity AD 研究。在 Clarity AD 研究中，LEQEMBI 達到其主要終點和所有關鍵次要終點。

Alzheimer’s Drug LEQEMBI Approved for Treatment in Hong Kong（基因線上國際版）

LEQEMBI 的最佳治療時機應在病人處於輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）或輕度癡呆階段（mild dementia stage of disease）等早期階段就開始進行，而目前相關的臨床試驗也特別針對這些患者群進行探討。

在治療機制方面，LEQEMBI 選擇性地結合組成 Aβ 沉積斑塊的可溶性 Aβ 聚集體（又稱「原纖維，protofibrils」）與不可溶 Aβ 聚集體（又稱「纖維，fibrils」）並將其清除，從而減少大腦中的 Aβ 原纖維和 Aβ 斑塊。而 LEQEMBI 是第一個由此機制著手的療法，顯示能減緩疾病進展速度和認知及功能衰退的治療方法。

LEQEMBI 的第三期 Clarity AD 臨床試驗結果顯示，其在改善患者認知功能和日常活動能力方面具有顯著效果。主要終點根據全球認知和功能評估量表（Clinical Dementia Rating Sum of Boxes, CDR-SB）的測量結果。

在 Clarity AD 臨床試驗中，接受 LEQEMBI 治療的患者在 18 個月內的 CDR-SB 分數比對照組低 27%。 CDR-SB 起始平均分數在兩組中均約為 3.2，然而，在 18 個月時，LEQEMBI 組的調整最小方均變化（adjusted least-squares mean change）僅為 1.21，而對照組則有 1.66。

此外，藉由衡量輕度認知障礙獨立生活能力的阿茲海默症日常生活活動量表（AD Cooperative Study-Activities of Daily Living Scale for Mild Cognitive Impairment, ADCS-MCI-ADL）評測出的次要終點也顯示，LEQEMBI 組患者的日常生活活動能力明顯優於對照組。在 Clarity AD 研究中，在 18 個月內 LEQEMBI 組的調整平均變化（adjusted mean change）的 ADCS-MCI-ADL 分數為 -3.5，而對照組則為 -5.5。

在副作用方面，Clarity AD 臨床試驗中 LEQEMBI 的常見不良事件（>10%）包括輸注反應、ARIA-H（腦微出血、腦大出血和表層鐵沉著症候群）、ARIA-E（水腫/積液）、頭痛和跌倒。這些不良事件大多數是輕度到中度的，可以控制並是可逆的。

官方宣佈的統計，LEQEMBI 在香港 70 歲及以上人口中有 9.3% 患有癡呆症，其中 73.5% 被報告患有阿茲海默症。其他阿茲海默症的流行病學研究則指出，70 歲及以上的中國長者中，癡呆症的總體加權患病率為 6.1%，其中阿茲海默症佔 64.6%，血管性癡呆佔 29.3%。

而在以色列，阿茲海默症在不同族群中顯示出顯著的流行病學差異。猶太人群體中阿茲海默症的發病率較高，並且女性的發病率通常高於男性。隨著年齡的增長，阿茲海默症的發病率顯著增加。

LEQEMBI 已在美國、日本、中國和韓國獲得批准，並在美國、日本和中國上市銷售。Eisai 和 Biogen 將共同推廣和銷售該產品，Eisai 擁有最終決策權。Eisai 將負責在香港和以色列的分銷。

Eisai 作為 LEQEMBI 開發和全球監管提交的主要負責方，與 Biogen 共同推進該產品的商業化和推廣。Eisai 於 2005 年與 BioArctic 開展長期合作，共同致力於阿茲海默症治療藥物的開發和商業化，並獲得全球的研究、開發、製造和銷售 LEQEMBI 權利。

延伸閱讀：2024 年阿茲海默症創新藥物開發與資助計畫最新進展

參考資料：1. https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/leqembir-lecanemab-approved-treatment-alzheimers-disease-hong2. https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/leqembir-lecanemab-approved-treatment-alzheimers-disease-israel3. https://www.neurology.org/doi/10.1212/WNL.50.4.10024. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S026974912036992X?via%3Dihub5. https://content.iospress.com/articles/journal-of-alzheimers-disease/jad2153126. https://www.cambridge.org/core/journals/international-psychogeriatrics/article/abs/prevalence-of-very-mild-and-mild-dementia-in-communitydwelling-older-chinese-people-in-hong-kong/32DBBF39834964EDB14C3C716C38F1267. https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/article-abstract/5848848. https://link.springer.com/article/10.1007/s12031-002-0040-49. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1046/j.1468-1331.2001.00183.x10. https://academic.oup.com/hmg/article-abstract/12/4/415/584498?redirectedFrom=fulltext

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一名35歲李姓產婦懷孕第2胎，因有妊娠糖尿病且產程延遲，因此接受剖腹生產，產後第2天下床時，突然發生呼吸困難及昏倒，檢查發現其血壓、血氧濃度過低且心跳加速，經醫師安排檢查後，發現她發生少見但致命的產科急症「羊水栓塞」，立即轉入加護病房照護。所幸，在醫療團隊合作下，病人順利恢復、平安出院，也讓她如願再見到寶寶。

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三文魚、吞拿魚等魚類過去已被證實對身體有不同好處，最近日本有研究發現，平日多吃1類魚有助女性延壽及防癌，女性的死亡風險及癌症死亡風險可分別大降31%及36%！其中，多種平價魚也獲推介！

研究揭吃1類魚可延壽防癌 女性患癌死亡率減36%

日本名古屋大學近日在《公共健康營養（Public Health Nutrition）》期刊發表上述研究指，這次研究招募了80,852名、年齡介乎35-69歲的參與者進行研究，其中男性有34555人，女性有46247人，分析魚類攝取量與死亡率的關係，結果有以下發現：

研究有何結果？

研究首先把逾8萬名參與者，按食用小魚的頻率分成以下4組：

幾乎不吃小魚 每月攝取1-3次小魚 每周攝取1-2次小魚 每周攝取至少3次或以上小魚

在長達9年的追蹤期間，共有2482名參加者死亡，其中約60%（1495人）死於癌症。研究團隊經調整參加者的年齡、BMI、吸煙或飲酒習慣、教育水平、體力活動、三高病史等潛在變因後，發現相比幾乎不吃小魚的參加者，每周攝取至少3次或以上小魚的參加者，其全因死亡率與癌症死亡率都有不同程度的下降，女性下降的幅度比男性更明顯。

全因死亡風險：

每月攝取1-3次小魚：男性風險下降19% / 女性風險下降32% 每周攝取1-2次小魚：男性風險下降16% / 女性風險下降28% 每周攝取至少3次或以上小魚：男性風險無顯著下降 / 女性風險下降31%

癌症死亡風險：

每月攝取1-3次小魚：男性風險無顯著下降 / 女性風險下降28% 每周攝取1-2次小魚：男性風險無顯著下降 / 女性風險下降29% 每周攝取至少3次或以上小魚：男性風險無顯著下降 / 女性風險下降36%

多吃4類小魚 攝取3種防癌營養

研究作者之一笠原千夏博士指，相比過往研究總聚焦在三文魚、吞拿魚等中大型魚類的營養功效，這次研究證實固定攝取小魚也有助身體健康。當中他建議可多吃以下4種小魚，因為這些小魚至少含有3類營養，有助降低患癌的風險：

4種推薦食用的小魚：

白飯魚 多春魚 日本公魚 小沙丁魚等

小魚含有甚麼防癌營養？

1. 維他命A

具抗氧化活性，能夠促進解毒酶的生成，並調節細胞形態發生、分化和增殖，有助預防癌症。

2. 維他命D

抑制癌細胞增殖、促進癌細胞凋亡等途徑發揮抗腫瘤的作用。

3. n-3多元不飽和脂肪酸

產生脂質過氧化物、增加癌細胞凋亡而抑制癌症的進展和轉移。

資料來源：《公共健康營養》期刊

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